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人工智能再次展现制药研发的卓越价值！

Zhidong在2月21日报道说，刚刚由麻省理工学院合成生物学专家吉姆·科林斯领导的一个研究小组开发了一种突破性的机器学习方法，该方法刊登在2月20日《细胞（Cell）》的封面上，这是世界上最著名的自然科学研究杂志之一。

这种方法是第一次在几天内从超过1亿个分子的文库中筛选出功能强大的新抗生素，而不使用任何人类先前的假设。一种抗生素可以杀死许多世界上最麻烦的致病菌，包括肺结核和被认为不可治愈的菌株。宾夕法尼亚州匹兹堡大学的计算生物学家雅各布·达兰特认为这项研究非常出色。该研究小组不仅鉴定了候选基因，还在动物实验中验证了有前景的分子。

此外，该方法还可应用于其他类型的药物，如癌症和神经退行性疾病。

如果类人工智能的研究方法能够应用于抗病毒药物的研究和开发，那将具有更大的意义。自从青霉素被发现以来，抗生素已经成为现代医学的基石。然而，在世界范围内，细菌对抗生素的耐药性正在迅速上升。

去年五月，英国当时的首席医疗官莎莉·戴维斯发出了严厉的警告:如果没有任何抗微生物措施，估计到2050年全球每年将有1000万人死亡。

不幸的是，在过去的几十年里，找到新的抗生素变得越来越困难。大多数新批准的抗生素是现有药物的各种变体。

目前筛选新抗生素的方法通常过于昂贵，需要大量时间，而且通常仅限于化学多样性的狭窄范围。

“人们一直在寻找相同的分子。”柯林斯说:“我们需要具有新作用机制的新化学物质。”

为了寻找新的抗生素，柯林斯和他的团队开发了一个深层神经网络模型，可以一个原子一个原子地了解分子的结构特征。

一、每年千万人将因无有效抗生素而丧命

研究人员使用一组2335个已知具有抗菌活性的分子来训练他们的深层神经网络，寻找抑制大肠杆菌生长的抗生素分子。

分子收集包括大约300种批准的抗生素和800个来自植物、动物和微生物来源的天然产物库。

不幸的是，在过去的几十年里，找到新的抗生素变得越来越困难。大多数新批准的抗生素是现有药物的各种变体。

这项研究的共同作者、麻省理工学院人工智能研究员里贾纳·巴兹莱说，该算法可以预测分子功能，而无需标记药物的工作原理和化学组。"因此，这个模型可以学习人类专家未知的新模型."

训练模型后，研究人员用它来筛选一个名为“药物再利用中心”的图书馆，其中包含大约6000个用于人类疾病研究的分子。

他们要求模型预测哪些分子能有效抑制大肠杆菌，并只给他们看看起来不同于传统抗生素的分子。

从结果中，研究人员选择了大约100名候选人进行身体测试。通过这种方法，研究人员发现了一种用于糖尿病治疗的分子，这种分子被证明是一种有效的抗生素。

在电影《2001：太空漫游》中提到HAL的名字时，研究人员将这种分子命名为halicin。

▲哈利星是一种广谱杀菌抗生素。

在小鼠试验中，该分子显示出对多种病原体的生长抑制作用，包括艰难梭菌菌株、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌，所有这些病原体都具有“广泛的耐药性”，迫切需要新的抗生素。

▲石决明在小鼠感染模型中显示疗效

值得注意的是，世界卫生组织已将鲍曼不动杆菌确定为需要首先用新抗生素治疗的病原体之一。

鲍曼不动杆菌菌株已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美国士兵。以前，它对所有已知的抗生素都有耐药性，只有含盐蛋白的软膏才能在24小时内完全消除感染。鲍氏不动杆菌CDC 288上的

▲Halicin活性通过多种机制发挥作用，例如阻断参与细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成的酶。

但是盐蛋白的机制是非传统的:它破坏了质子穿过细胞膜的流动。

初步研究表明，盐霉素通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。▲对石决明的作用机制

不幸的是，在过去的几十年里，找到新的抗生素变得越来越困难。大多数新批准的抗生素是现有药物的各种变体。

在其他功能中，这种梯度对于产生三磷酸腺苷(细胞用来储存能量的分子)是必不可少的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员表示，这种杀死机制可能会使细菌难以产生耐药性。该论文的第一作者、麻省理工学院的博士后乔纳森·斯托克斯说:“当你处理可能与细胞膜成分有关的分子时，细胞不一定要获得一个或几个突变来改变外膜的化学性质。这种突变往往更复杂，更难进化。”

在最初的动物试验中，这种分子似乎毒性低，抵抗力强。

柯林斯说，在实验中，对其他抗生素化合物的耐药性通常会在几天内出现。"但是即使经过30天这样的测试，我们也没有发现任何对盐霉素的耐药性。"

与抗生素环丙沙星相比，细菌在1-3天内开始对抗生素环丙沙星产生耐药性。30天后，细菌对环丙沙星的耐药性比实验开始时高200倍。

在鉴定了石决明之后，研究小组还从ZINC15数据库中筛选出了超过1 . 07亿个分子结构，大约有15亿种化合物。仅在三天内，通过物理测试从23组候选名单中确定了八种具有抗菌活性的分子。它们的结构不同于已知的抗生素。

其中两种分子显示出很强的广谱活性，这意味着它们可以有效抑制许多病原体，甚至克服大肠杆菌中的一系列抗生素抗性决定簇。来自无锡抗结核数据库和锌15数据库的模型预测

研究人员现在计划进一步测试这些分子并筛选更多锌15数据库。匹兹堡卡内基梅隆大学的计算生物学家鲍勃·墨菲说:“这项研究为使用计算方法发现和预测潜在的药物特性提供了一个很好的例子。”。

他指出人工智能方法以前曾被用于挖掘大量基因和代谢物数据库，以识别可能含有新抗生素的分子类型。

但是柯林斯和他的团队说他们的方法不同。他们不是在寻找特定的结构或分子类别，而是训练他们的网络来寻找具有特定活性的分子。

研究小组现在希望与制药公司或非营利组织合作，为临床试验进一步研究halicin。

他们还希望拓宽寻找更多新抗生素的方法，利用他们的模型设计新抗生素并优化现有分子。

例如，他们可以训练模型增加特定抗生素只针对特定细菌的功能，从而防止它们杀死病人消化道中的有益菌。

巴兹莱说他们最近的工作是概念的证明。"这项研究把所有的内容放在一起，并展示了它能做什么."

二、无任何先验标记，用AI筛查出超级抗生素

这项研究不仅提高了化合物鉴定的准确性，还降低了筛选的成本，突出了机器学习技术在抗生素早期发现中可能发挥的重要作用。

以色列理工学院的生物学和计算机科学教授罗伊·基索尼说:“这项开创性的研究标志着抗生素发现和更广泛的药物发现的范式转变。”

在他看来，这种方法还允许将深度学习技术应用于抗生素开发的所有阶段，从发现到通过药物改造和药物化学提高疗效和毒性。

原文来自:自然，细胞，新闻